• 馬德成博士 | 自建廠房還是交給CDMO,不一定要非此即彼
    2022-06-27

    有人說,國人對建廠始終有種莫名情結。在資本市場行情火熱的時候,似乎國內每一家創新藥企業,都傾向于自建工廠的模式,尤其是通過18A在港交所上市的企業,絕大部分會將一部分募集資金用于生產基地的建設或擴建。而隨著資本市場熱度下降,創新藥企里的現金儲備有限,產品管線離上市還有一段時間,建廠還是當下最好的選擇嗎?


    另一方面,那些曾經以“廠大業大”優勢的傳統藥企,通過轉型做CRO,或者是搭建CDMO平臺,試圖將過剩的產能“釋放”出來。到底是自己建廠或是外包給CDMO?馬德成博士是制劑領域的一位“老兵”,他曾在跨國大藥廠默沙東工作22年,今年年初“逆行”來到蘇州創業。以下是他對制劑CDMO發展趨勢的些許考慮。


    馬博士


    雙城奔跑,“逆行”創業


    ▍是因為什么樣的契機,讓您選擇了醫藥這個行業?

    馬德成博士:這是一個陰差陽錯,但又比較理想的選擇。我本科就讀于清華大學高分子材料和化工專業,在美國Tufts大學碩士也是化工專業。當時同學們畢業后的職業選擇基本都是傳統化工行業。


    1999年碩士畢業時,當時互聯網公司正值蓬勃發展時期,加之Tufts大學校址在波士頓,我和許多人一樣躍躍欲試“互聯網浪潮”,在導師近乎“憤怒”的眼光中放棄了繼續讀博士的計劃,投入到求職大潮,主要關注化工或者計算機領域的工作機會。


    論文答辯前,我收到了位于費城附近的默沙東(美國默克)公司的面試邀請。后來在一次Tufts中國學生聚餐中,一位化學系同學得知我收到默沙東的面試邀請后,非常興奮。他詳細介紹了默沙東等大型制藥公司的情況,以及他們對化工的需求。這次談話最終使我下定決心,離開波士頓,正式開啟了我制藥行業的征程。


    ▍那您在默沙東主要做哪方面的工作?離開跨國藥企出來創業的考慮是?

    馬德成博士:我在默沙東進行分析化學研發的工作過程中,很清楚地認識到自己對制劑工作的強烈熱愛。通過繼續學習獲得了Lehigh大學博士學位,2008年初轉到制劑研發部,完成了人生的一大目標。


    2021年DIA會議間隙,我和老朋友陳敏華博士小聚。他邀請我一起打造一個口服固體制劑CDMO。這是我多年以來的夢想,我終于可以按照自己的理想去組建團隊,打造一個全新的公司,給更多創新藥企業帶來更好的服務。


    于是我毅然離開了奮斗22年的默沙東,來到蘇州這片創新生物制藥的熱土,和我的伙伴們一起踏上創業的征程。


    ▍您居住在上海,工作在蘇州;現實中更多傾向于居住在蘇州,到上海工作。您選擇工作路線上的“逆行”,是出于怎樣的考慮?

    馬德成博士:如果我是個打工人,家人都在上海的話,我肯定首選在上海。但我作為一名創業者,就要站在公司的戰略大局觀出發。從商業角度判斷,把CDMO建在蘇州是最好的選擇。


    公司大方向定了,就是解決家庭問題,因為孩子還小,還在上海上學,無法全家搬到蘇州。跟家人溝通后,他們很理解也很支持我的做法。幸運的是蘇州離上海很近,可以做到每周通勤,我也可以利用周末的時間多陪陪孩子。


    ▍為何認為把CDMO建在蘇州是最好的選擇?

    馬德成博士:作為創新藥制劑的CDMO,最重要的是離客戶更近,以達到更緊密的交流,同時我們面向的是全球的創新藥企業,對進出口和交通的便利有一定的要求。我們還要考慮到人才的分布,城市的吸引力,地方政府的支持力度,還有運營成本等。


    中國的創新藥企業很多在上海和蘇州,因此這兩個地方就成為我們的首選。最終我們選擇蘇州除了考慮以上的因素外,和我們的母公司晶云藥物同在蘇州以充分利用一體化平臺的優勢,成為了決定性的因素。


    ▍若“后浪們”也想和您一樣,既能夠去大公司積淀和學習,又能走出舒適區進行創業,需要克服哪些挑戰?您的驅動力主要來自于哪些因素?

    馬德成博士:我深信長江后浪推前浪,一代更比一代強。在科技飛速進步的時代,年輕人必須時刻保持創新和開拓的精神,目標設定不僅僅是達到前輩的成就,而是要超越,既超越前輩,又要超越自己,鞭策自己不斷進步。想不想超越?如何去超越,個人感受主要挑戰是心態。


    以我做了近20年的制劑為例。制劑科學是一門交叉學科,除了科學性,還需要一部分藝術性。想要在這個領域有所建樹,必須要有10年以上的沉淀,經手10個以上的項目,同時需要不斷的探尋新的技術,全身心投入到這個領域的科技發展浪潮中。所以我們的心態必須沉穩,腳踏實地不受各種誘惑,不要被各種“前沿”所捆綁,如果匆忙投身于當下的各個熱門領域,即使站在浪潮的前端,也終究無法成為某一個領域的大咖。


    我對事業的驅動力來源于對科學和工程技術的熱愛,以及制藥人對社會的情懷。我們的核心價值觀第一個提到的就是“患者為先”,研發和生產出高質量的藥品,滿足患者的各種用藥需求,就是激勵我們不斷前進創新的驅動力。



    在技術革新中持續進化


    ▍您剛剛提到制劑背后的科學需要長期積淀。在老百姓眼里“口服制劑”不過是“壓片”成型,經過幾十年發展技術已經很成熟,壁壘較小。是這樣的嗎?

    馬德成博士:這種理解是比較片面的。不同制劑開發背后,涉及到多種不同交叉科學。以口服制劑為例,因為從90年代末至今,至少經歷了三次技術革新。


    第一次技術革新是干法制粒工藝的出現。傳統濕法制粒就像包餃子一樣,需要將材料和水一定比例融合,形成“餃子餡”。一旦制粒之后,顆粒必須進行干燥方可使用。而干法制粒工藝是個半連續的過程,不需要干燥,且工藝簡單便捷。當時的干法制粒工藝存在一個挑戰,需要對材料進行兩次施壓,可能會導致材料的壓迫性能降低。隨著美國沖壓模擬技術的應用,我們能夠準確預測材料壓迫性能后,干法制粒工藝適用范圍越來越廣,逐漸取代了濕法制粒工藝,作為常規制劑的主要方法。


    第二次技術革新是解決難溶藥物的增溶技術的發展。從2000年中期開始,發現新藥開發管線項目中有很多難溶分子。為解決這個問題,制藥界引進了化工及食品領域技術,比如用于食品行業的噴霧干燥技術和化工領域的熱熔擠出技術,可以與活性物形成無定形固體分散體,起到很好的增溶效果。于是以噴霧干燥和熱熔擠出為核心的難溶藥物制劑技術迅速興起,但隨之面臨的挑戰也比較多,比如在處方篩選,工藝控制和放大等方面都存在一定的挑戰。


    第三次技術革新是以連續生產和3D打印為代表的新興技術崛起。尤其是連續生產的出現對制劑工藝研發是思想上的一次變革,也是未來的生產趨勢。連續生產可以做到將同一套設備完全適配于小試、中試到GMP生產等多種場景,人員遠程操作,質量控制很好,產出無上限。但由于連續生產的設備成本較高,投資較大,所以目前只有一些大型制藥企業在此上面投產。


    3D打印技術打印速度雖然較慢,但作用機制非常靈活,既可以提供個性化治療,根據每個病人的情況設計不同的藥,又可以把不同的藥片打印整合在一個藥片上,真正實現定制化治療。3D打印技術雖然受限于工業化規模,尚未普及,但在未來絕對是一個潮流,有非常大的前景。


    ▍在上述三次大的技術革新背景下,您并未從最新技術切入,是如何考慮的?

    馬德成博士:創新藥的制劑思路與仿制藥不同,如何用最樸實的做法,最簡單的配方,最扎實的工藝,以最快的速度做出最好的產品,并推向市場,是做創新藥制劑重點考慮的。


    我現在是晶云藥物子公司晶云星空的CEO。晶云藥物是做小分子藥物晶型研究和材料表征等業務出身并深耕十年,以服務小分子創新藥公司為主,我們的技術優勢與母公司發展一脈相承,以口服固體制劑為主。有別于傳統的CDMO,我們致力于成為制劑行業的專家。


    ▍今年也有很多傳統藥企披露研發團隊縮員,并轉型做CRO,或者是搭建CDMO平臺。您是怎么看待國內藥企未來的研發趨勢走向的?

    馬德成博士:一個公司的發展戰略,是由其固有的歷史,并受其能力,資本和市場等決定的。傳統藥企往創新藥或者CDMO的轉型可以看做是一種自我調整,來適應自身發展的戰略。


    與甲方的制藥企業相比,CDMO作為乙方,有其固有的發展規律,如果想在這個制劑行業立足,應該具備以下條件:一是強大的技術核心團隊,擁有豐富的制劑開發經驗,為行業提供高質量的產品;二是有高效的管理和運行體系,高效完成項目;三是有充分的投資保障,可以配備一流的生產設備和儀器,建造符合中美歐的GMP廠房。


    自建廠房還是交給CDMO?


    ▍如果沒有這波資本寒冬,可能會有更多Biotech想朝著自建廠房的Biopharma發展,包括現在還有一些企業在猶豫,到底是自己建廠或是外包給CDMO,這兩個選擇之間是否有個比較好的分界點?

    馬德成博士:其實不存在分界點,這完全取決于創新藥企業的需求和導向。以我們的過去體會,很多創新藥企業在建廠的時候會有很多的考量因素,比如是否有當地政府扶持,投資人的傾向,對項目的風險點分析以及企業的戰略發展方向等。


    作為制劑CDMO的乙方,首先是要尊重客戶選擇,并基于其選擇為其提供從臨床直至商業化的服務或者解決方案。如果Biotech后續打算建廠,應積極配合做相應的技術轉移;如果是通過license in產品,可以幫助他們做技術轉移以及放大,或提些改進意見。圍繞客戶需求設計和建設靈活度很高的CDMO是適應新時期創新藥企業發展的一種趨勢。


    如果僅僅是從技術上講,我個人比較傾向外包給CDMO。我們講專業的人做專業的事,這一點在口服制劑領域尤為重要。Biotech自建廠房不僅需要大量的資金投入,而且需要招募很多的專項人才,包括制劑和分析研發、GMP生產、設備管理、公用工程、包括HVAC、純化水、廢水處理、倉庫管理、質量控制、EHS等,組建這樣的團隊,對Biotech來說挑戰非常大。再者,GMP的運營成本很高,尤其是產能不足時,會常?!翱辙D”燒錢,因此CDMO應運而生。


    ▍很多人說選擇一家CDMO主要看質量、速度和性價比。您覺得應該如何來平衡這三點標準?

    馬德成博士:質量是通過扎實的技術能力,完善的質量體系,和高效嚴格的運營來實現的,三者缺一不可。以我們公司為例,我們管理層始終堅信,速度的核心不僅僅是努力工作,而是基于“Molecule-Material-Medicine”的核心科學理念,對制劑的深入理解和先進的科學和工程學的方法,如對劑型,配方和工藝的正確設計,數學,熱力學模型的設計和應用,工藝放大的系統性研究和控制等。


    少走彎路就是節省時間。性價比一是取決于定價和市場定位,再者是做事情效率和高效的成本控制。CDMO不應該拼的是價格,而應該是服務,即在客戶付出相似的價格下,誰提供高質量和高效的服務,誰的性價比就最好。所以說性價比可以看作質量和速度的結合。


    ▍能否結合實踐,分享您進行團隊期望值管理的案例?

    馬德成博士:舉例來講,我們為實驗室和GMP車間制定了詳細的期望值,包括每一個milestone的時間點和預算等。我們一般通過雙周的例會來跟蹤項目的進展和亟待解決的問題。但在建設裝修過程中我們遇到了疫情,影響了裝修進度,出現了進口設備清關的問題。期望的時間點需要推遲,可能直接影響客戶的項目。


    我們發動了所有的骨干力量,尋求集團工程部和政府部門的支持,和施工方密切合作,把工期的延誤降低到最低,爭分奪秒地把時間搶了回來。目前我們的研發實驗室及中試車間已正式投入使用;第一個GMP生產車間也將在10月底正式投入使用,到時候就可以支持從0.5到100kg的臨床試驗和小規模商業化制劑生產規模。


    ▍越來越多創新藥企走出國門國際化,您覺得作為乙方的CRO/CDMO有必要跟上步伐嗎?在國際化這塊有何建議?

    馬德成博士:個人認為很有必要。無論是從公司定位,組織發展,還是技術發展趨勢或是質量體系角度,都需要用以高標準支持中國及全球創新藥企的國際化;尤其是我們的臨床供應業務,必須要走出國門。


    因為很多創新藥企業都有“中美雙報”的需求,如果CRO/CDMO不提前布局“出?!?,將無法通過蘇州或者上海的倉庫來支持國際多中心的大型臨床試驗。我們已經在美國和加拿大布局,美國新澤西有處方前研究的CRO實驗室,加拿大多倫多有Candoo的制劑開發分部;目前正在探究未來1-2年在美國建立倉庫的可行性,從戰略上提前布局。


    實現了地理位置的國際化,就要解決如何吸引國際化人才的問題。由于國內創新藥發展起步晚,人才需求旺盛,尤其是CDMO領域的創新藥制劑高端人才競爭非常激烈。如何以靈活的方式,如顧問、半職、或全職在美國等工作形式來吸引優秀人才的加入,也是很多同行都在積極探索的“引才”方向。另外,受疫情影響,國際往來異常艱難。我們可以充分利用網絡會議,盡可能縮小海內外的距離感,充分發揮這些高端人才的大腦,與本土團隊的執行力完美契合。


    關于晶云星空

    蘇州晶云星空制藥有限公司(Crystal Formulation Services Co., Ltd.)成立于2021年7月,坐落在蘇州工業園區,是一家由晶云藥物用心打造的全資子公司,專注于為全球創新藥客戶提供小分子制劑CDMO服務。


    作為一家制劑CDMO,我們的團隊具有扎實的制劑理論基礎和實戰經驗,注重D(development,開發)和M(manufacture,生產)的緊密結合,并始終依托“分子-材料-藥品”(Molecule-Material-Medicine) 的“MMM”策略,以科學為主導,為客戶設計出最有效而又簡單強健的制劑配方和工藝,力求在制劑領域深耕,做到最好。


    關于晶云藥物

    蘇州晶云藥物科技股份有限公司創立于2010年,致力于建立全球領先的晶型研發,制劑開發和生產服務平臺,幫助創新藥公司加速從臨床前候選化合物到上市藥物的轉化。晶云藥物總部位于蘇州工業園區生物醫藥產業園,在美國新澤西州和加拿大多倫多設有分部。


    晶云藥物以藥物晶型研究為核心縱深發展,在新藥CMC領域,致力于幫助全球制藥公司研發高質量的新藥,加速新藥研發進程,提早在中美等地區提交新藥申請并上市。晶云團隊憑借專業高質的服務和快速高效的響應,已與全球超過800家制藥企業建立合作,為超過1500個新藥化合物提供了藥物晶型研發的專業技術解決方案。


    作為全球制藥企業國際化及創新藥研發的可靠合作伙伴,晶云將一如既往地秉承極致和創新的精神、質量和時間優先、與客戶共贏合作共同發展的理念,力求為越來越多的制藥公司提供優質高效的藥物固態研發,制劑開發和生產解決方案,幫助其降低臨床開發風險,縮短研發周期,提高藥物申報通過率并建立全面的專利保護壁壘。

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